Nieuwe toepassing voor oud antibioticum: piperacilline

Nieuwe toepassing van een al bestaand antibioticum - in lage dosering

Wetenschappers van Northwestern University hebben ontdekt dat piperacilline, een antibioticum uit dezelfde klasse als penicilline, muizen effectief van de ziekte van Lyme genas met een dosering die 100 keer lager was dan de effectieve dosis doxycycline, de huidige gouden standaardbehandeling. Bij zo'n lage dosis had piperacilline ook het bijkomende voordeel dat het "vrijwel geen invloed had op de aanwezige darmmicroben", aldus de studie in het tijdschrift Science Translational Medicine.

Doxycycline en andere generieke antibiotica daarentegen richten verwoesting aan in het microbioom, doden nuttige bacteriën in de darmen en veroorzaken verontrustende bijwerkingen, terwijl het tegelijkertijd de Borrelia-bacterie doodt die de ziekte van Lyme veroorzaakt. Naast de negatieve invloed op de darmen, faalt doxycycline ook bij 10 tot 20% van de mensen die het gebruiken, en is het niet goedgekeurd voor gebruik bij jonge kinderen – die het hoogste risico lopen op tekenbeten en dus op het ontwikkelen van de ziekte van Lyme.

Over de onderzoeksgroep

Brandon L. Jutras, die het onderzoek leidde, denkt "dat de toekomst voor patiënten met de ziekte van Lyme er rooskleurig uitziet, omdat we een tijdperk van geneeskunde op maat naderen. Hoe meer we begrijpen over de verschillende stammen en soorten van de Borrelia-ziekte die de ziekte van Lyme veroorzaakt, hoe dichter we bij een aanpak op maat komen."

Jutras is universitair hoofddocent aan de afdeling microbiologie-immunologie van de Feinberg School of Medicine van Northwestern University en lid van het Center for Human Immunobiology van Northwestern University.

Jutras' laboratorium werd onlangs uitgeroepen tot winnaar van Fase 3 in LymeX Diagnostics, de wedstrijd van 10 miljoen dollar van de Steven & Alexandra Cohen Foundation om de ontwikkeling van diagnostiek voor de ziekte van Lyme te versnellen. In 2021 won hij de Bay Area Lyme Foundation Emerging Leader Award.

Onderzoek naar piperacilline

Piperacilline is al door de FDA goedgekeurd als veilige behandeling voor longontsteking. Om tot de conclusie te komen dat de verwante penicilline de meest effectieve en doelgerichte behandeling zou zijn, screende het team bijna 500 geneesmiddelen in een geneesmiddelenbibliotheek. Hierbij werd gebruikgemaakt van een moleculair raamwerk om mogelijke interacties tussen antibiotica en de Borrelia-bacterie te begrijpen, met behulp van een scala aan fysiologische, cellulaire en moleculaire technieken.

Nadat de groep een korte lijst met potentiële geneesmiddelen had opgesteld, voerden ze aanvullende tests uit om stoffen te identificeren die geen invloed hadden op andere bacteriën.

Voorkomt de groei van bacteriën en toepassing voor Borrelia

Ze ontdekten dat piperacilline uitsluitend het ongebruikelijke celwandsynthesepatroon van Lyme-bacteriën verstoorde, waardoor de bacterie niet kon groeien of delen, wat uiteindelijk tot de dood leidde (de multizonale peptidoglycaansynthese is kenmerkend voor Borrelia).

Piperacilline werd van oudsher toegediend als onderdeel van een cocktail van twee geneesmiddelen voor de behandeling van ernstige streptokokkeninfecties, omdat streptokokken bètalactams (de antibiotica van piperacilline) kunnen afbreken, tenzij ze worden gecombineerd met tazobactam, een remmer van het enzym dat piperacilline inactiveert. Jutras vroeg zich af of het gebruik van dezelfde twee medicijnen, in plaats van piperacilline alleen, een effectievere bacteriedoder zou zijn.

"Bacteriën zijn slim", zei Jutras. Streptokokken en sommige andere bacteriën bestrijden antibiotica door bètalactamasen af ​​te scheiden die piperacilline inactiveren. We ontdekten dat deze aanpak totaal irrelevant is in de context van de ziekte van Lyme en een andere manier is om piperacilline specifieker te maken. Het toevoegen van de bètalactamaseremmer verbetert de therapie niet, omdat Lyme-borrelia geen bètalactamase produceert, maar de cocktail heeft wel een negatieve invloed op het microbioom doordat het breder functioneel wordt tegen gunstige bewoners.

Het onderzoek werd ondersteund door de Bay Area Lyme Foundation en het Amerikaanse ministerie van Landbouw (VA-160113), de Dennis Dean Research Grant (Virginia Tech), de National Institutes of Allergy and Infectious Disease (R01AI173256, R01AI178711), de Steven & Alexandra Cohen Foundation en de Global Lyme Alliance.